Amenophis III., eigentlich zweiter Sohn von Thutmosis IV. und seiner Nebenfrau Mutemwja, verdankte den Thron dem frühen Tod seines Bruders und Kronprinzen Thutmosis. Da sein Vater ebenfalls früh starb, gelangte Amenophis III. mit ca. 10 bis 13 Jahren auf den Thron. Frühe Darstellungen zeigen Mutemwja, seine Mutter, die dem jungen König eine Hand auf die Schulter legt. Das weist auf eine Regentschaft von Mutemwja hin. Im zweiten Regierungsjahr wird Teje erstmals als Grosse Königliche Gemahlin erwähnt. Sie war bürgerlicher Abstammung. Ihre Eltern - Juja und Tuja - stammten aus Achmim. Juja war Minpriester und Vorsteher der Pferde und Tuja war Priesterin des Amun, des Min und der Hathor. Juja und Tuja gelangten unter Amenophis III. zu grossen Ehren und erhielten nach ihrem Tod sogar ein Grab im Tal der Könige (KV 46).

Eine Königstochter namens Ini ist nur auf einem Kanopenkrug erwähnt. Sechzehn namenlose Prinzessinnen, als "Kinder des Königs" bezeichnet sind im Grab des Palastvorstehers Cheruef hinter Teje zu sehen. Es handelt sich möglicherweise um Kinder von Nebenfrauen.

Der traditionelle Verwaltungssitz war Memphis. Amenophis III. verbrachte aber nach wenigen Jahren der Regierung einen grossen Teil seiner Zeit in Theben. Dies brachte ihn in den Einflussbereich der mächtigen Amun-Priesterschaft. Um diesen Einfluss einzudämmen ergriff Amenophis III. mehrere Massnahmen. Er setzte seinen Schwager als zweiten Priester von Karnak ein. Er baute Tempel für verschiedene Götter und liess unzählige Götterstatuen anfertigen. Diese trugen häufig Inschriften wie "Amenophis, geliebt von...." und ihre Gesichter glichen dem des Königs. Als wohl weitreichendste Massnahme intensivierte er den Aton-Kult, der bereits unter seinem Vater, Thutmosis IV. seinen Anfang hatte und schliesslich unter Echnaton eskalierte. Er liess sich einen Palast erbauen mit Namen "Palast der leuchtenden Sonne", heute bekannt unter dem Namen "Malkata".

Die aussenpolitische Lage während der Regierungszeit Amenophis III. war recht stabil. Zu grossen Teilen Vorderasiens unterhielt er freundschaftliche Beziehungen. Das änderte sich erst gegen Ende seiner Regierungszeit als sich mehrere asiatische Kleinfürsten den Hethitern anschlossen. Um die Bande an den vorderasiatischen Raum enger zu knüpfen, ehelichte Amenophis III. mehrere Prinzessinnen aus Mitanni und Babylon. Auch zur Aegäis sind gute Beziehungen belegt. Probleme scheint Amenophis III. nur im Süden gehabt zu haben. Aus dem 5. Regierungsjahr ist eine kriegerische Unternehmung nach Kusch belegt durch drei Stelen in Assuan und auf der sudanesischen Insel Sai. Eine teilweise zerstörte Stele in Semna ist undatiert. Deshalb ist nicht gesichert, ob sie sich ebenfalls auf diesen Kriegszug bezieht oder auf eine andere militärische Aktion. Obwohl Amenophis III. kaum Feldzüge unternahm, vernachlässigte er das Militär nicht. Es scheint, dass unter Amenophis III. zum ersten Mal eine eigene Truppe für Streitwagen gebildet wurde.

Die Aegyptologen sind sich - wie so oft - nicht einig über die Persönlichkeit Amenophis III. Während ihn die einen als dekadent, verweichlicht, apathisch, als "König der mehr repräsentierte als regierte" bezeichnen, sind andere der Ansicht, dass er ein Meisterdiplomat war. Tatsache ist, dass die extrem seltenen Feldzüge auf diplomatische Fähigkeiten und die enorme Bautätigkeit auf Wohlstand des Landes schliessen lassen.

Die Bautätigkeit Amenophis III. wurde wahrscheinlich nur noch von Ramses II. übertroffen. Auf einer Stele in seinem Totentempel finden wir die Begründung dafür. Amenophis III. liess darauf einmeisseln: "Es gefiel meinem Herzen, gewaltige Monumente zu erschaffen, wie es sie seit Anbeginn der Beiden Länder nie gegeben hat." 

Amenophis III. liess folgende Tempel bauen, umbauen, ausbauen oder renovieren (nicht abschliessend):

Erstaunlicherweise sind aus den Jahren 12 bis 19 seiner Regierungszeit keinerlei Belege erhalten. Obwohl in den verlassenen Amarna-Archiven eine sonst umfangreiche Korrespondenz Amenophis III. gefunden wurde. Belegt sind hingegen 3 Sedfeste im 30., 34. und 37. Regierungsjahr. In seinem 36. Regierungsjahr erhielt Amenophis III. von Tuschratta eine Statue der churritischen Ischtar (Astarte). Sie sollte helfen, seine Krankheit zu heilen. Zwar wurde Amenophis III. nicht gesund, aber Astarte wurde als Göttin in Aegypten heimisch.

Aus der Regierungszeit Amenophis III. sind mehr Namen von Würdenträgern erhalten als aus anderen Zeiten. Amenophis III. ehrte seine verdienstvollen Untergebenen auf jede mögliche Art. Er beschenkte sie mit Titeln, Gold und wertvollem Geschmeide. Er ermöglichte ihnen Gräber in Theben-West und stattete sie fürstlich aus. Als einmaliges Privileg errichte er für Amenophis, Sohn des Hapu, einen Totentempel nordwestlich seines eigenen Tempels. Als weiteres Zeichen seiner Wertschätzung liess der König Statuen von Amenophis,  Sohn des Hapu, entlang der Prozessionsstrasse von Karnak nach Luxor aufstellen. Der Vizekönig von Kusch, Merimes, wurde in drei Sarkophagen in königlichem Stil bestattet.

Wichtige Persönlichkeiten unter Amenophis III.:

Amenophis III. starb im 7. Monat seines 38. Regierungsjahres. Die Todesursache ist unbekannt. Wahrscheinlich starb er einfach infolge seines Alters. Er wurde in seinem Grab in Theben-West (WV 22) bestattet. Da blieb er aber nicht. Die von Grabräubern beschädigte Mumie wurde in der 21. Dynastie neu eingewickelt und im Grab seines Grossvaters Amenophis II. (KV 35) wieder bestattet.